院士呼吁整合资源争取儿童遗传病更多突破

东方科技论坛:应对肿瘤耐药须从基因“下刀”

7月2日,国际学术期刊PLOS
Genetics
在线发表了中国科学院上海生命科学研究院健康科学研究所潘巍峻研究组的最新研究成果“TopBP1
governs hematopoietic stem/progenitor cells survival in zebrafish
definitive hematopoiesis
”。该研究揭示了拓扑异构酶II
beta结合蛋白1(topoisomerase II beta binding protein 1,
TopBP1)调控造血干细胞增殖稳态的重要机制,指出正常的DNA损伤应答能力在造血干细胞维持其自我更新能力中扮演不可或缺的作用,为相关血液疾病的治疗,如范可尼贫血等,提供了具有研发价值的药物靶点。

聚焦与DNA损伤应答异常相关的儿童遗传病

耐药性和治愈后复发,是导致肿瘤病人死亡的重要原因,在近日举行的东方科技论坛上,院士专家指出:

造血干细胞是所有血细胞的始祖细胞,其通过自我更新维持机体生血需求;增殖能力受影响时,造血干细胞库无法维持,可能导致贫血、免疫缺陷等疾病。为了深入理解调控造血作用的分子网络,博士研究生高磊等人在研究员潘巍峻的指导下,利用乙基亚硝基脲诱变处理所得到的定向造血缺陷斑马鱼为实验对象,探讨了影响造血干细胞正常增殖的关键因素。他们发现由于DNA损伤应答进程受阻而被异常激活的凋亡信号会导致造血干细胞库的消亡。该研究还发现,在细胞内在和外在因素的协同影响下,造血干细胞在正常快速增殖过程中会产生大量的自发DNA突变。这些DNA损伤会被DNA损伤应答通路识别,其中TopBP1蛋白可以激活ATR激酶的活性,进而促进下游DNA损伤修复进程。然而,斑马鱼cas003突变中TopBP1基因的无义突变会导致其表达量降低并无法正常进入细胞核,导致DNA损伤应答通路被破坏,最后造成造血干细胞里DNA损伤的积累,从而引发细胞凋亡。

院士呼吁整合资源协同创新争取更多突破

■本报记者 黄辛

以上研究工作表明,造血干细胞高速增殖过程中维持细胞生存稳态的基础事件,如DNA损伤应答,一旦被扰乱,造血干细胞即会失去自我更新的特性,这很可能是伴有基因组不稳定性的一些贫血疾病或骨髓功能丧失症的致病机理,具有重大的临床应用价值。同时,斑马鱼TopBP1突变体作为模拟相关人类疾病的微小型动物模型,具有重大的机理研究及药物开发应用价值。

本报讯近日,以“基于精准医疗的中国儿童遗传疾病致病基因结构与功能研究”为主题的东方科技论坛第270期学术研讨会在沪举行。中科院院士饶子和、赵国屏、张学敏、陈国强、徐国良等专家学者建议加强国内外科学家的联系,积极促进医院与科研单位间的科研合作,协同创新,争取在与DNA损伤应答异常相关的儿童遗传病及儿童肿瘤耐药复发等课题上有更多突破。

“在某种意义上,今天新药研发的目标就是克服现有药的耐药性和延缓新耐药性的产生。”9月20日至21日,在第224期东方科技论坛上,会议执行主席、中国工程院院士陈赛娟表示,我们迫切需要深入、系统地研究肿瘤各种耐药机理及其背后调控规律,用转化医学手段对这些指标进行临床前和临床评价。

该研究得到了国家自然科学基金委、上海市科委及国家青年千人计划的资助。

大会执行主席、上海交大医学院转化医学协同创新中心首席科学家周斌兵介绍说,国内关于儿童遗传疾病的致病基因研究水平低、方向分散,并且缺乏针对这些相关致病基因结构功能的系统研究,因此亟须整合基础、临床资源,应用最新前沿科学和技术,从探索蛋白质复合物结构功能的科学高度,系统研究这一事关儿童身心健康的重大临床及转化问题。

与会院士专家强伯勤、刘新垣、赵国屏、陈志南围绕“基因损伤应答调控肿瘤可塑性机制及其应用”开展深入研讨。

据了解,很多重要的儿童遗传疾病与DNA双键断裂、链内交联损伤、细胞周期分裂检验点失调等DNA损伤修复与应答异常密切相关。以罕见遗传性血液系统疾病——范可尼贫血症为例,患儿除有典型再生障碍表现外,还伴有多发性的先天畸形、肿瘤易感等。

权威数据显示,我国近20年来肿瘤呈现年轻化趋势,且发病率和死亡率一直走高,每年新发肿瘤病例约为312万例,全国平均每天有8550人、每分钟有6人被诊断为肿瘤。此外,更值得关注的是肿瘤的高死亡率,全国每年因肿瘤死亡病例达270万例,占我国居民总死亡人数的13%。

研究表明,范可尼贫血症的发生牵涉到与DNA损伤修复相关的大型蛋白质复合体。该复合体由FANCM、FAAP24等十余个蛋白组成,行使从损伤感知到修复的一系列功能。近年来,国内多个研究单位解析了范可尼贫血症相关蛋白中若干组分的结构,并开展了相应的功能研究,取得了重要成果。

研究表明,肿瘤的耐药性和治愈后的复发是导致肿瘤死亡的最重要原因之一,破解这两方面的难题已成为当今世界肿瘤疾病的研究热点。通过对肿瘤发生、发展的系统生物学研究发现,DNA的突变或是经遗传得到的缺陷基因导致这些有序的过程受到改变。

“癌症在某些DNA损伤应答分支的缺陷增加了基因组的不稳定性和异质性,可能促进基因组在用药过程中的演化,在耐药复发中起到重要作用。”很多专家提出,目前应针对一些与DNA损伤相关的重要遗传疾病,发挥我国临床样本丰富和大数据的优势,探讨产学研一体化的发展模式,为建立诊断各种儿童遗传疾病的分子标志,进而为药物开发和个性化的疾病治疗提供依据和新的思路。

“随着细胞生长复制,如同滚雪球般持续累积新突变,最终不受管制而繁殖的细胞通常会转变成肿瘤。”上海交大附属儿童医学中心顾龙君表示。

《中国科学报》 (2016-03-03 第4版 综合)

在治疗过程中,越来越多的数据显示,肿瘤借助癌细胞DNA突变的异质性和可塑性,在用药过程中发生演化,产生更具侵袭性的癌细胞。“由此可见肿瘤耐药性是肿瘤治疗中遇到的主要障碍和失败的主要原因。”

肿瘤耐药复发机制是目前肿瘤学研究的重点和难点。肿瘤细胞耐药复发受到遗传和非遗传等因素影响,特别是和肿瘤细胞内存在的基因损伤突变有关。而耐药复发机制中的调控机制是科学家关注的问题。

金沙4166官网登录,但在与会专家看来,我国目前缺乏对肿瘤耐药复发机制的系统研究。特别是国内耐药复发研究水平低、方向分散。因此,亟须整合基础、临床资源,用最新前沿科技,从基因和细胞可塑性调控的科学高度,系统地研究这一问题。

近年来,国际上,耐药机理研究正从以多药耐药和基因突变为主向细胞水平、系统化、全方位方向发展。基因损伤应答揭示癌细胞对常见化疗药物有一个细胞层面整体的适应和生存反应,即是对肿瘤耐药同时产生在基因和细胞水平的佐证。另一方面,癌症在某些基因损伤反应分支的缺陷,可能促进基因组在用药过程中的演化。

会议执行主席詹启敏院士表示,本次论坛旨在通过零散观察和各类学说的梳理,寻找到肿瘤发生、发展和变化的病理、生理过程,进一步将基因损伤应答调控肿瘤可塑性机制及其应用提升为系统科学问题,进而为找到调控肿瘤耐药复发规律提供基础。

此外,论坛借助从临床发现问题、从实验分析问题和从产品解决问题的方式,探讨产学研一体化的发展模式,建立诊断快速复发病人的分子标志,进而为探索克服肿瘤耐药复发的用药策略打下基础,为相关新药的研发提供科学依据。

与会院士专家认为,基因损伤应答调控肿瘤可塑性机制及其应用是肿瘤治疗中的重要科学难题。他们呼吁国家有关方面,加强对这个科学问题的研究,可立国家重大科学项目来研究,并加强国内外科学家的联系。积极促进各科研单位的交叉合作,协同创新,力争在肿瘤基因损伤反应与耐药性等研究领域取得更多突破。

《中国科学报》 (2014-09-25 第4版 综合)

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