潘卓华:一定拿诺奖的光遗传学 被遗忘的创始人
[video:大脑的光控开关]

科罗拉多大学、杜克大学和赫尔辛基大学研究人员做了一项具有开创性的光遗传学研究。研究表明光可以精确控制基因表达。

光遗传学是一项注定取得诺贝尔奖的技术。而华人科学家潘卓华(中国科大774校友)可能是光遗传学的创始人却被遗忘了。
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大家好!我是大脑的主人神经元君,今天我要给大家介绍下如何控制大脑。

光遗传学是一种采用光控制细胞功能的方法。与传统的方法相比,光遗传学方法采用时间和空间上更精确的方式来控制细胞。在大脑研究中,这些方法已经成功使用光替代电刺激、以毫秒级的时间调节个体神经细胞。

大脑作为人体的司令部,控制着我们的一言一行。如果我们能够控制人的大脑,我们就可以改变人的思维,控制人的行为了。看似不可实现的想法,科学家们早已经迈出了第一步。他们不需要咒语,不需要魔杖,只需要通过一束光,就可以让你的思维发生变化。这可不是什么天方夜谭的魔术哦,这项高大上的新兴技术叫做光遗传学(
Optogenetics )!

光遗传学方法和工具的发展迅猛,不仅能控制细胞活动,研究人员现在还可以控制基因功能活性。在Nucleic
Acids
Research上发表的这项研究中,研究人员能够诱导和抑制哺乳动物细胞中的基因表达,并使用光信号调节细胞内蛋白质水平。当与CRISPR/Cas9技术结合时,该方法也适用于调节内源基因组位点的基因转录。

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“赫尔辛基大学斑马鱼小组的研究表明,除了细胞培养外,这些光遗传学方法也是适用于活组织,”研究员Jari
Rossi说道。

神经元君和他的实验室

这个领域有很多医疗应用。未来光遗传学可能会应用于治疗人类疾病。第一次临床研究正在用它恢复色素性视网膜炎患者的视力。

光遗传学就是用特定的光作为控制信号,用遗传学的方法在大脑中安装一个光控的开关。当光一打开,大脑中的开关就打开了,大脑的某项功能就开始运作。这个开关可以安装在大脑的不同的部位,负责不同的功能。就像我们家里的遥控器,我们可以用红外光控制电视的打开,也可以用它控制空调的开关。

“尽管利用光调节基因表达的医学应用还有很长的一段路要走,但是首次应用可能是在急需基因功能精确控制的生命科学基础研究领域。”Rossi博士说。“我自己对使用这些工具改善肥胖和糖尿病研究很感兴趣。”

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另一方面,生物制药仍然依赖于传统技术。“采用这些更加先进的方法,制药和生物工业可能会收益。这可用于更加准确和有效地控制细胞工厂的制药过程。”

给大脑装上光控开关假想图

这种光控开关其实是一种光敏感通道蛋白( Channelrhodopsin-2 ,简称 ChR2
)。这种蛋白质可以“看到”蓝光,当这些蛋白质“看到”蓝光时,形状就发生变化,变成一个可以让离子通过的通道。在我们神经元的周围有很多带正电的离子,当蓝光照射时,这些阳离子就会通过光敏感蛋白通道流进细胞的身体内。这些离子就像兴奋剂一样,迅速地让神经元兴奋起来。这样,神经元们就可以像灯泡一样被打开或者关闭,这就相当于给神经系统装上的光控开关。

下面是光敏感通道蛋白的工作原理,请看动图:

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光敏感通道蛋白工作原理动图

这样,光就成了神经元们的指挥棒了。通过蓝光激活光感受蛋白并使神经元兴奋,进而控制大脑。这就是光遗传学的原理。

这么巧妙的想法是谁发明的呢?当然是我们的大自然了。

其实在我们神经元家族中,有位兄弟可以看到光,而且可以将光信号转换成电信号,将信息传递到大脑。它就是眼睛里的光感受器细胞,在这位仁兄身体中有一种能够感光的蛋白质,叫做视紫红质(
Rhodopsin )。正是因为这个可以感光的开关,感受器细胞就可以受光的控制。

下面两幅图分别展示的是视网膜中的光感受器细胞及其特有的视紫红质。是不是很炫酷的样子!

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光感受器细胞和视紫红质

而在大脑中的神经元们,并没有视紫红质,所以它们看不见光,也不会受到光的控制。几百年来,科学家们苦苦寻找控制神经元的方法,虽然他们可以通过电流刺激神经元,或者通过药物杀死神经元来控制它们的活动,但是那些方法都太恐怖了。

直到有一天,一位年轻的美国小伙,将眼睛看东西的原理应用到了大脑中的神经元中。他将光敏感的蛋白安装到大脑的神经元,这就相当于给大脑中的神经元装上了眼睛。从此以后,大脑中的神经元就看到了更加美丽多彩的世界,脑科学家们也进入了另外一个研究的新时代。

下图就是那位天才科学家,来自美国斯坦福大学的 Karl Deisseroth
教授。据说,他现在又在研究一项黑科技,目的是将大脑变透明,以方便科学家们更好地观察大脑。

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Karl Deisseroth 教授发明了光遗传学技术

他到底是怎么做的呢?那就让我带你们走进实验室,近距离地观察下这项高精尖技术吧。

大家看,这家伙就是我们的科研明星小鼠,别看它萌萌哒,控制好它可不是件容易的事情。一般来说,用光遗传学方法控制小鼠包括四个步骤:

首先,我们需要通过遗传学的方法将光敏感通道蛋白表达在大脑的神经元里。我们可以通过利用已经表达有光遗传通道蛋白的转基因小鼠,当然也可以通过病毒注射的方法将这种蛋白表达在神经元上。

下图你看到的是一只小鼠在做美梦的时候,被转入了光敏感通道蛋白。

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光遗传学基本操作步骤一

之后我们还需要将蓝光光纤插入到小鼠的特定脑区。我们知道,大脑的不同脑区负责不同的功能。例如,后脑勺的枕叶负责视觉,耳朵附近的颞叶负责听觉。所以,我们用蓝光激活不同脑区的神经元时,就会开启大脑不同的功能。

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光遗传学基本操作步骤二

然后,我们打开蓝光,神经元上的光敏感通道被打开,神经元就会兴奋,神经元通过电信号控制身体的运动。

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光遗传学基本操作步骤三

最后,我们观察小鼠在给光和不给光时行为的变化,就知道小鼠如何被我们控制了。

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光遗传学基本操作步骤四

现在我们知道了光遗传学通过光能够激活神经元进而控制大脑的活动。那么这项技术到底有什么用途呢?那就仔细观察下面这个视频吧。

[video:nature09736-s5]

David J. Anderson 教授通过光遗传学的方法控制小鼠打斗

我们看到,小鼠在灯光打开的时候,开始疯狂地打斗,而灯光一关闭,它们就马上恢复了正常。这就是科学家们利用光遗传学的技术控制小鼠打斗的例子。

当然,科学家们不只是为了让小鼠打斗,他们通过这种方法,研究了负责小鼠打斗行为的脑区,为我们理解大脑的运作机理提供了有力证据。光遗传学技术促进了我们对大脑功能的理解,帮助我们了解特定神经元与行为的关系。

光遗传学技术不仅在科学研究上大放异彩,在治疗神经类疾病时,也展现了巨大的潜力。

最直接的应用之一就是治疗由于视网膜病变引起的视力下降。光遗传技术又回到了自己的老家——眼睛里。来自美国麻省理工学院的
Ed Boyden
教授在用光遗传学技术治疗眼疾方面做出了杰出贡献。在视网膜退化的小鼠模型里,他们试图将光敏感通道蛋白表达在本来不感光的双极细胞中。这样,当视网膜中能够感光的光感受器细胞退化后,大脑仍然可以利用双极细胞来看到外面的世界。

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视网膜退化致盲小鼠模型示意图

当然,这个想法不会只停留在治疗眼盲小鼠上,科学家们已经想到通过光遗传学和现代电子成像技术治疗人类眼科疾病的方法。

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通过光遗传学方法治眼疾的眼镜假想图

有了这项强大的技术,我相信不久的将来,例如抑郁症、老年痴呆症等等这些疾病,都会被治好的。而且一旦科学家们可以有效地控制大脑,那么很多有关大脑的未解之谜也将一一被揭秘。

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神经元君和他的小伙伴们

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